Nature：全新致癌机制，交叉驱动异常染色质成环，促进癌症发展

肺癌的持续发展与载体胺基酸内在无序区邻接（IDR）的细胞质极度密切间有关。各种胺基酸（还包括转录系数、线粒体调节剂和RNA间有结合细胞）之中的IDR通过凝胶-凝胶密切间有关（LLPS）构成激发物，阻碍从细胞器构成和诱因耐受到细胞质转录的无数生物每一次。

所谓的凝胶-凝胶密切间有关（LLPS）是指融合两个不间有关细胞质变异的每一次。该每一次愈演愈烈在细胞核内，并必需构成具有各种物理特连续性的邻接，这些邻接可以促进肺癌，例如急连续性白血病的愈演愈烈持续发展。在急连续性白血病之中，细胞器细胞（NUP98或NUP214）的每一次染色体在后产生了一种极度融合体，它总是保留细胞器细胞 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸位点（FG）的结合集中于重复使用数列。然而，IDR如何致使细胞质错误依赖性和愈演愈烈尚不清楚。

2021年6月23日，北阿拉巴马大学教堂山分校 Gang Greg Wang 制作团队等 Nature 撰写了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的研究成果论文。

该研究成果证明了密切间有关是肺癌构成的转子因素，肺癌通过密切间有关获得变异以确立有毒转录系数激发物，这同时促使提高了它们的细胞质组载体连续性并在转化每一次之中诱发极度图形线粒体本体的构成。该研究成果是较晚将密切间有关与肺癌构成关联慢慢地的研究成果之一。因为在其他恶连续性之中判读到了间有似的细胞质融合，文章之中阐明的必要也可以推论其他并不一定的肺癌。

NUP98–HOXA9构成两个胺基酸基序和一个间有结合数列。为了研究成果NUP98-IDR在白血病愈演愈烈之中的效用，研究成果制作团队主要用于敲除了间有结合数列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发掘出，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏间有-密切间有关激发体的有机物）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）细胞在体外构成凝胶体激发物。

为了促使风险评估FG重复使用数列对激发物构成的溶解度特异连续性和多价连续性的重要连续性，研究成果制作团队制取了成分各不相同数量FG重复使用数列的重组N-IDR胺基酸。他们发掘出N-IDR构成38个或36个FG以溶解度特异连续性的方式重复使用构成的凝胶滴，那些构成27个或11个FG的却不能进行密切间有关。表明NUP98–HOXA9之中的IDR以价依靠和溶解度依靠的方式确立LLPS。

NUP98–HOXA9通过就是指本体邻接与DNA间有结合，致使白血病愈演愈烈每一次之中的细胞质失调。年之中，研究成果制作团队通过线粒体免疫沉淀和高通量测序来风险评估IDR细胞内的密切间有关对NUP98–HOXA9线粒体载体连续性的阻碍。

结果实示， N-IDRWT/A9具有实着促使提高的细胞质组普及率，而与无指导聚类假设的岩值亚类就其。此外，宽而高密度的极限促使提高子样岩是N-IDRWT/A9所都有的，并且在发育期和白血病间有关细胞质富集。

为了促使风险评估IDR诱发的LLPS在嵌合体线粒体载体之中的效用，他们利用了生物化学和微生物学的方法，证明了IDR细胞内的LLPS在促使提高嵌合转录系数载体连续性之外的自证效用，特别是在极限促使提高子样岩处看到的那些。表明IDR促使提高融合体的细胞质组间有结合并且促使提高靶细胞质转录。

为了检测NUP98–HOXA9通过LLPS构成线粒体尿素的能力，研究成果制作团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞的Hi-C图谱，揭示了DNA尿素和镜像两者之间的相对间有关连续性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C接触基频的阻碍，他们围住了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞之中500个最强烈的N-IDRWT/A9占据位点两者之间的间有互效用个数。结果实示，N-IDRWT/A9尿素以基本上与CTCF就其的方式构成，与密切间有关转子必要一致。另外，N-IDRWT/A9特异连续性尿素重新连接慢慢地促使提高子和靶细胞质两者之间的连接慢慢地，支持了融合转录系数的IDR通过密切间有关在极限促使提高子样靶标和癌细胞质两者之间诱发DNA尿素的论者。

综上所述，该研究成果发掘出NUP98–HOXA9之中成分的LLPS活连续性IDR对白血病的愈演愈烈和有毒细胞质表达程序的转录至关重要。这些效应由IDR的能力细胞内：1）促使提高转录系数与细胞质组靶标的间有结合；2）促进促使提高子和癌细胞质启动子两者之间的长距离尿素。

该研究成果获取了一个有毒变异的原理连续性证据，该变异在转化每一次之中促进LLPS转子的转录系数间有结合和3D线粒体重组。由于含IDR的LLPS活连续性分子会与最常的肺癌有关，该研究成果阐明的必要也可以推论其他并不一定的肺癌。

原始来历：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.